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El ADN (II): Más allá de GATTACA

Rocío Bautista Moreno, phD

Unidad de Bioinformática, Centro de Supercomputación y -Bioinnovación, Universidad de Málaga.

En la entrada de hace unas semanas hablábamos sobre la historia del ADN centrándonos en el descubrimiento de la molécula y la descripción de su naturaleza química. Sin embargo, la verdadera información que contiene se encuentra en su secuencia; un conjunto de cuatro nucleótidos: adenina, timina, citosina y guanina, distribuidos no de cualquier forma. Así que, el siguiente reto al que se enfrentó la comunidad científica fue descifrar esa secuencia y conocer su significado, y al igual que durante su descubrimiento, este hecho supuso otro hito histórico. Hace 50 años no conocíamos el genoma de ningún organismo, hoy en día se conoce el de miles, entre ellos el del humano.

Pero comencemos por el principio, las primeras aproximaciones a la secuenciación del ADN se produjeron en los años 70. Unas se basaron en el método enzimático de terminación de cadenas (método de los didesoxinucleótidos), desarrollado por Frederick Sanger; mientras otras se sustentaron en el método de fragmentación química (basado en la modificación química del ADN), desarrollado por  Allan Maxam y Walter Gilbert. Ninguno de ellos pudo imaginar la velocidad a la cual evolucionarían estos procesos cincuenta años después. El método de Sanger fue el que terminó siendo más popular. En sus orígenes se trataba de un procedimiento muy manual, tedioso y peligroso debido al uso de elementos radioactivos, y con una capacidad muy lenta de descifrar la secuencia; en cada experimento solo podíamos leer unos 80 nucleótidos (figura 1A); aún así en 1977 Sanger dio  a conocer el genoma completo de un organismo, el del bacteriófago φX174, que posee 5.375 nucleótidos.  Con estos métodos comenzaron a publicarse los primeros genomas simples. Así en 1978, en la revista Science se publicó la secuencia genómica del virus SV40 con una longitud de 5.226 nucleótidos [1],  este trabajo, y sus aportaciones a la secuenciación, les valió a Frederick Sanger y a sus colegas Walter Gilberg y Paul Berg, el premio Nobel de química en 1980. A finales de los 90 esta metodología ya había evolucionado hacía estrategias menos nocivas, gracias a la utilización de fluorescencia y la automatización, lo que repercutió en un mayor rendimiento del proceso de secuenciación. Nacían los primeros secuenciadores automáticos (figura 1B).

Empujados por estos avances, en 1990 se firmó el «Proyecto Genoma Humano», un Consorcio Público Internacional formado por EEUU, Reino Unido, Japón, Francia, Alemania, China y otros países; ¡nos lanzábamos de lleno a conocer la secuencia del ADN de nuestro genoma, compuesto por la friolera de 3 200 millones de nucleótidos!, todo un reto para la comunidad científica (figura 2B). A esta carrera se le unió también otro gran grupo de investigadores, en 1998 la compañía Celera -a cargo del Dr. Craig Venter- comenzó también su propio proyecto de secuenciación del genoma humano.  Venter ya tenia experiencia en el ámbito de la secuenciación de genomas, en 1995 publicó el primer genoma secuenciado de un organismo de vida libre, Haemophilus influenzae. Sin embargo, Celera utilizaría una estrategia de secuenciación distinta a la de Sanger, llamada ‘shotgun’, que fragmentaba el genoma en insertos pequeños al azar, como si se le hubiera disparado con una escopeta (shotgun en inglés), para posteriormente secuenciarlos y engarzarlos como si se tratara de un puzzle. ¡El reto estaba servido!  La carrera acabó en tablas, el consorcio internacional realizó la publicación en el año 2001, antes de lo que se tenía previsto, donde dio a conocer el primer borrador de nuestro genoma, publicado en la revista Nature (figura 2A), que costó la friolera de casi 3.000 millones de dólares y 11 años de duro trabajo [2]. Ese mismo año, y en la revista Science (figura 2A), el grupo de Venter publicaba su versión [3]. ¡Lo habíamos logrado, nuestro genoma (o gran parte del mismo) estaba secuenciado!

Estos costes, aún inasumibles para ningún laboratorio, estimularon a los científicos en la búsqueda de soluciones más económicas; llegó así la era de la ‘ultrasecuenciación’, una técnica capaz de generar cientos de miles de reacciones de secuenciación en paralelo utilizando una cantidad muy inferior de reactivos. De esta forma, se minimizaban al máximo la utilización de los fungibles -estamos hablando de nanorreacciones- y se abarata el coste por nucleótido descifrado. Fueron muchas compañías que se unieron en esta carrera, cada una de ellas basadas en estrategias distintas, podemos nombrar a Roche, Solid, Illumina, Helicos, Pacific Biosciencies, Nanopore,…, todas con un objetivo común: abaratar el proceso de secuenciación. De esta forma el coste del proceso fue disminuyendo de forma brutal año a año.

¿Recordáis la película Gattaca? Un film del año 1997 escrita y dirigida por Andrew Niccol y protagonizada por Ethan Hawke, Uma Thurman y Jude Law (figura 3). Hoy podríamos encontrarnos muy cerca de tener esa capacidad de descifrar el ADN del genoma de un organismo. Los costes de secuenciación han sufrido un descenso brutal, llegando a precios insospechados cuando se publicó el primer borrador del genoma humano.  Hace unos años nos parecía un imposible disponer de la secuencia del genoma humano por poco menos de 1.000 €, hoy en día es el coste habitual. Sin embargo, seguimos avanzando y ya hemos superado esa barrera, algunas grandes compañías, como  Veritas Geneticshttps://www.veritasgenetics.com/ ) empresa fundada por algunos de los líderes del proyecto Genoma Humano, tienen previsto poder ofertarnos, como consumidores, descifrar el ADN de nuestro genoma por unos ¡200 €! para el año 2021, lo que ellos han denominado ‘La Era del Genoma Social’, la secuenciación al alcance de todos.

Y llegados a este punto, como en GATTACA, nos podríamos preguntar, ¿y ahora qué?, ¿qué hacemos con esa información?. Evidentemente no hace falta subrayar el salto que se ha producido a nivel biomédico y en otras áreas del conocimiento, donde la práctica de la investigación se ha transformado de manera sustancial. Los datos se producen a gran escala, haciendo imprescindible el desarrollo de recursos computaciones potentes y robustos para el análisis de los mismos. Esta tecnología nos ha permitido identificar variaciones genéticas responsables de ciertas enfermedades. Del mismo modo, ciertas mutaciones han permitido a la industria farmacéutica el desarrollo de medicamentos dirigidos muchos más efectivos, sobre todo a nivel oncológico, lo que conocemos hoy como medicina personalizada.

Pero desde el puntos de vista social, y al abrigo de estos avances, han proliferando multitud de empresas que ofertan la secuenciación de parte del ADN de nuestro genoma para conocer por ejemplo nuestro origen poblacional, o la predisposición a padecer ciertas enfermedades en un futuro. La gran mayoría de los expertos nos advierten sobre la inconsistencia de algunos de los análisis de predisposición, debido sobre todo a la falta de datos científicos que respalden las recomendaciones hechas a los consumidores por las compañías de pruebas genéticas. Esto nos sugiere que como usuarios debemos pensar con mucho cuidado lo que solicitamos en una prueba genética y si es necesario realizarla. Este tipo de herramientas, sin la supervisión de un equipo médico, apropiado puede generar interpretaciones erróneas por nuestra parte. El problema al que nos enfrentamos ahora mismo, como sociedad, es el de poder analizar e interpretar de forma correcta toda esa cantidad ingente de información; GATTACA nos queda aún un poco lejos y éticamente nos genera mucha incertidumbre.

Referencias:

[1] LP Villarreal, P Berg. Hybridization in situ of SV40 plaques: detection of recombinant SV40 virus carrying specific sequences of nonviral DNA. Science  08 Apr 1977: Vol. 196, Issue 4286, pp. 183-185.

[2] International Human Genome Sequencing Consortium (2001) Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature 409:860–921.

[3]  J. Craig Venter, et al. The Sequence of the Human Genome. Science  16 Feb 2001:Vol. 291, Issue 5507, pp. 1304-1351.